Une équipe de chercheurs américains a mis en lumière un bouclier biologique méconnu contre la maladie d’Alzheimer, capable de freiner les effets toxiques de la protéine tau chez la souris. Cette découverte, publiée le 17 juillet dernier dans la revue Science Advances, relance l’espoir d’une piste thérapeutique jusqu’alors négligée.
- SORLA agit sur les deux mécanismes majeurs de la maladie d’Alzheimer
- Des souris génétiquement modifiées confirment l’effet protecteur de SORLA
- SORLA atténue aussi les mécanismes inflammatoires du cerveau
- Une piste thérapeutique prometteuse encore limitée au modèle animal
- La progression d’Alzheimer renforce l’urgence de nouvelles thérapies
SORLA agit sur les deux mécanismes majeurs de la maladie d’Alzheimer
La protéine SORLA n’est pas une inconnue pour les chercheurs qui étudient les mécanismes de la maladie d’Alzheimer. Depuis une dizaine d’années, cette protéine, issue du gène SORL1, est étudiée pour sa capacité à limiter la production de bêta-amyloïde, une substance qui s’accumule en plaques dans le cerveau des patients. Ce que l’on ignorait jusqu’à présent, c’est qu’elle pourrait également agir sur l’autre grand responsable de la maladie : la protéine tau.
Des travaux menés en 2017 avaient déjà montré que la protéine SORLA protégeait les synapses contre les dégâts causés par les oligomères amyloïdes. Huaxi Xu, professeur au Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute, expliquait alors : « Nous avons découvert que la protéine SORLA limitait directement la capacité de l’amyloïde bêta, la protéine toxique responsable de la maladie d’Alzheimer, à déclencher la destruction des connexions neuronales. » Une question restait toutefois en suspens : que se passe-t-il du côté de la protéine tau, responsable de la désorganisation neuronale ?
| 📌 Repères clés |
|---|
| 🧠 SORLA est une protéine naturelle issue du gène SORL1, déjà connue pour limiter certains mécanismes associés à la bêta-amyloïde. 🧬 Chez la souris, sa surexpression réduit la tau hyperphosphorylée, la forme pathologique qui participe à la formation d’enchevêtrements toxiques. 🔬 Les synapses résistent davantage, tandis que l’atrophie cérébrale ralentit et que la plasticité synaptique reste proche de la normale. 🛡️ L’effet concerne aussi les cellules gliales, avec une atténuation de certains mécanismes génétiques liés à l’inflammation cérébrale. ⚠️ La piste demeure préclinique puisqu’aucun traitement destiné à augmenter SORLA n’a encore été testé chez l’être humain. |
Des souris génétiquement modifiées confirment l’effet protecteur de SORLA
Pour y répondre, les scientifiques du Sanford Burnham Prebys ont eu recours à une stratégie assez classique en neurobiologie, mais redoutablement efficace dans ce cas. Ils ont croisé des rongeurs produisant une quantité excessive de SORLA humaine avec des souris développant naturellement des agrégats de tau, une atrophie cérébrale marquée et des troubles cognitifs. L’idée était simple : observer si la surdose de SORLA modifiait le tableau clinique de ces animaux.
Le résultat a dépassé les attentes des chercheurs. Chez les souris enrichies en SORLA, les taux de tau hyperphosphorylée, cette forme pathologique qui s’agglutine en enchevêtrements toxiques, ont nettement chuté. Les synapses, qui sont indispensables à la mémoire, résistent mieux. L’atrophie cérébrale ralentit. La plasticité synaptique, mécanisme qui permet au cerveau d’apprendre et de s’adapter, se maintient également à un niveau proche de la normale.
À l’inverse, quand les chercheurs suppriment le gène Sorl1, la situation empire. « Nous montrons que la surexpression transgénique de SORLA (SORLA TG) peut inverser les effets pathologiques dans le cerveau de souris PS19 (P301S tau) âgées », précisent les auteurs dans leur publication scientifique. Huijie Huang, première auteure de l’étude, résume ainsi l’enthousiasme de l’équipe : « Nous avons constaté une moindre atrophie cérébrale et une moindre accumulation de protéine tau, ce qui était très encourageant. »
SORLA atténue aussi les mécanismes inflammatoires du cerveau
Autre enseignement de cette étude, et non des moindres : SORLA n’agit pas uniquement sur les neurones. Les analyses ont révélé que la protéine modifie également le comportement des cellules gliales, qui soutiennent et nourrissent les neurones au quotidien. Chez les souris surproduisant SORLA, certains changements d’expression génétique associés à l’inflammation cérébrale sont nettement atténués dans ces cellules.
Ce constat élargit considérablement le champ d’action potentiel de la protéine. Il ne s’agit plus seulement d’un frein à l’accumulation de tau, mais d’une action qui touche l’ensemble de l’environnement cellulaire du cerveau. Timothy Huang, l’auteur principal de ces travaux, insiste sur la gravité de la situation observée lorsque SORLA disparaît : « L’absence de SORLA a exacerbé les effets néfastes observés. »
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Une piste thérapeutique prometteuse encore limitée au modèle animal
Il faut rester prudent avant de crier victoire. Ces résultats ont été obtenus sur des souris et aucun essai clinique visant à augmenter les niveaux de SORLA n’a encore été mené chez l’être humain. Le chemin entre un modèle animal prometteur et un traitement disponible en pharmacie est encore long et semé d’embûches.
Les chercheurs envisagent toutefois plusieurs pistes concrètes pour la suite. Parmi celles-ci, la transplantation de neurones humains et de cellules gliales porteurs de mutations du gène SORL1 dans le cerveau de souris afin d’observer leur réaction dans un environnement vivant. Une autre option consisterait à repositionner des médicaments existants ciblant des récepteurs dont l’activité augmente justement en l’absence de SORLA.
Tim Huang avait déjà obtenu, en 2024, une bourse de 4,3 millions de dollars du National Institute on Aging pour poursuivre ce travail sur cinq ans. Il expliquait alors sa motivation en ces termes : « Nous contribuons à comprendre comment SORLA affecte une protéine appelée tau, qui est abondamment présente dans le cerveau et le système nerveux. » Ses recherches concernent potentiellement d’autres maladies liées à la protéine tau, comme la dégénérescence corticobasale ou la paralysie supranucléaire progressive.
La progression d’Alzheimer renforce l’urgence de nouvelles thérapies
Ces avancées interviennent dans un contexte où la maladie d’Alzheimer continue de progresser en France. Selon l’association France Alzheimer, 1,4 million de personnes vivraient aujourd’hui avec la maladie ou une pathologie apparentée, soit un chiffre nettement supérieur aux estimations antérieures qui évoquaient plutôt 1,2 million de cas. Le ministère de la Santé évoque quant à lui plus de 850 000 personnes touchées par la maladie d’Alzheimer ou une maladie apparentée sur l’ensemble du territoire.
Face à ces chiffres et à l’absence de traitement curatif à ce jour, chaque piste de recherche est essentielle. Les traitements actuels se limitent en effet à ralentir certains symptômes sans s’attaquer aux causes profondes de la neurodégénérescence. Comprendre comment le cerveau se défend naturellement avant même l’apparition des premiers symptômes ouvre une nouvelle piste de recherche, différente des traitements médicamenteux classiques.
La recherche sur les biomarqueurs, notamment la p-tau217 désormais utilisée pour affiner les diagnostics précoces, progresse également rapidement. Associée à des découvertes telles que celle de SORLA, elle pourrait à terme transformer la manière dont la maladie est détectée et prise en charge, bien avant que les symptômes ne deviennent invalidants.
Pour l’instant, les scientifiques du Sanford Burnham Prebys avancent avec prudence, conscients que l’histoire de la recherche sur la maladie d’Alzheimer est parsemée de pistes prometteuses qui n’ont pas donné lieu à des applications cliniques. Mais la piste SORLA présente un atout rare : elle agit à la fois sur l’amyloïde et sur Tau, les deux grands mécanismes de la maladie, ce qui n’était pas acquis auparavant.