Dépression résistante, l’espoir mesuré d’un spray nasal psychédélique

Deux heures. C’est le temps qu’il a fallu à la plupart des patients pour quitter le centre de soins après une seule pulvérisation dans le nez. Le produit administré n’a pourtant rien d’anodin : il s’agit du 5-MeO-DMT, un puissant psychédélique naturellement présent dans le venin d’un crapaud américain. La maladie visée compte parmi les plus coriaces de la psychiatrie : la dépression résistante. Publié le 26 octobre dans la revue médicale JAMA, l’essai qui évalue ce spray nasal livre des données encourageantes. Il soulève toutefois autant de questions qu’il n’en résout.

Dépression résistante – près de 30 % des patients concernés

La dépression résistante n’est pas une simple marge statistique. L’Agence américaine des produits alimentaires et médicamenteux (FDA) la définit comme une réponse insuffisante à au moins deux antidépresseurs, pris correctement et pendant une durée suffisante. Selon cette définition, au moins 30 % des personnes déprimées seraient concernées. Pour elles, les options restent peu nombreuses, souvent contraignantes et parfois lourdes.

L’étude publiée dans le JAMA a été financée par AtaiBeckley, une entreprise de biotechnologie spécialisée dans les psychédéliques. L’entreprise a été rachetée par Eli Lilly dans un accord annoncé le 16 juillet. La molécule testée, également appelée mébufoténine, n’a rien à voir avec le venin séché vendu illégalement : les chercheurs ont utilisé une version synthétique et pure du principe actif. Cet essai n’est pas le premier consacré à cette substance, mais c’est le plus vaste et le plus rigoureux mené à ce jour avec un spray nasal.

BPL-003 – une dose unique évaluée sur 193 patients

Le protocole tient en quelques lignes. Les 193 participants souffraient d’une dépression majeure modérée à sévère et avaient essayé entre deux et cinq antidépresseurs au cours de leur épisode actuel, sans succès. L’essai s’est déroulé sur huit semaines dans 38 centres répartis entre l’Australie, l’Allemagne, la Pologne, l’Espagne, le Royaume-Uni et les États-Unis.

Les patients ont reçu au hasard une dose unique de 0,3 mg, 8 mg ou 12 mg de principe actif, sans savoir laquelle. La dose la plus faible servait de point de comparaison. Tous ont bénéficié d’un accompagnement psychologique avant, pendant et après la prise.

5-MeO-DMT – deux heures de séance et des effets suivis huit semaines

L’argument central des auteurs repose sur la brièveté de l’expérience. Une fois les effets psychédéliques dissipés, la plupart des participants pouvaient rentrer chez eux. Les chercheurs y voient un avantage décisif par rapport aux solutions existantes : l’eskétamine et la stimulation magnétique transcrânienne exigent des séances répétées, tandis que la psilocybine et le LSD imposent quatre à douze heures de surveillance.

Côté efficacité, les bénéfices sont apparus en général deux jours après la séance et se sont maintenus au moins huit semaines. Les doses de 12 mg et 8 mg ont fait baisser les scores de dépression de 5,3 et 6,2 points de plus que la dose minimale ; la dose intermédiaire a donc légèrement mieux fonctionné. Environ un mois après la prise, le taux de rémission atteignait 18 à 26 % chez les patients sous dose active, contre 8 % dans le groupe de comparaison.

Des chiffres réels, mais pas miraculeux.

Maux de tête, nausées et crises de panique parmi les effets observés

Près de 30 % des participants ont souffert de maux de tête, environ 24 % de nausées et 16 % de douleurs au niveau du nez. Ces troubles, presque tous légers ou modérés, sont survenus le jour de la prise et se sont rapidement dissipés. Un participant a toutefois connu deux crises de panique sévères pendant son traitement. Aucun patient n’a quitté l’étude à cause des effets indésirables, mais 19 l’ont abandonnée pour d’autres raisons.

Des taux de rémission de 18 à 26 % qui divisent les experts

Alex Kwan, professeur à l’université Cornell et extérieur à l’étude, juge les données très solides et l’essai bien conduit. Albert Garcia-Romeu, de l’université Johns Hopkins, nuance aussitôt dans Newsweek : « Comme pour la plupart des médicaments, cela n’a pas fonctionné pour tout le monde. » Selon lui, seul un quart à un tiers des patients sous fortes doses ont montré une réponse cliniquement significative.

Le chercheur soulève une difficulté de fond. L’accompagnement psychologique faisant partie intégrante du traitement, il est délicat de séparer son effet de celui de la molécule. L’échantillon était en outre peu diversifié sur le plan ethnique.

Suivez toute l’actualité d’auravita sur Flipboard, ou recevoir directement dans votre boîte mail avec Feeder.

Ces articles peuvent également vous intéresser

Cancer du poumon, deux traitements repoussent les limites de la survie

Le bon sommeil se prépare au marché, bien avant l’oreiller

Entouré, mais seul – le paradoxe d’une solitude invisible

Café : la science découvre enfin pourquoi il fait du bien à vos intestins

Cholestérol : trois nouveaux traitements qui s’apprêtent à détrôner les statines

Le JAMA publie aussi une critique de l’efficacité du 5-MeO-DMT

Le psychiatre Chittaranjan Andrade, de l’Institut national de santé mentale et de neurosciences en Inde, signe un éditorial critique dans le même numéro du JAMA. « L’effet antidépresseur était incomplet », tranche-t-il. Il estime que l’état du patient moyen ne s’est amélioré que d’environ 30 %, avec des taux de réponse et de rémission inférieurs à ceux obtenus avec la kétamine ou l’électroconvulsivothérapie.

Ses réserves portent aussi sur la sélection des patients. Aucun n’avait reçu de kétamine ni d’électrochocs auparavant, ce qui, selon lui, rend la notion de « résistance » assez floue. Les personnes présentant des idées suicidaires étaient exclues de l’essai. Enfin, comme la molécule a été testée seule et en une prise, l’étude ne renseigne en rien sur la suite du traitement à long terme.

Le venin de crapaud ne doit pas être confondu avec le BPL-003

Le 5-MeO-DMT a une réputation sulfureuse. Extrait du crapaud du désert de Sonora, il entre dans la composition du « bufo », une drogue de rue rare généralement vendue sous forme de venin séché. Ce produit contient à la fois de la mébufoténine et de la bufoténine, une composition sans rapport avec la formulation pure et dosée utilisée dans l’essai.

Les spécialistes insistent sur ce point. En 2024, le psychiatre britannique David Nutt, de l’Imperial College de Londres, l’avait formulé sans détour : « N’utilisez jamais de 5-MeO-DMT provenant d’un crapaud. » Selon lui, la molécule peut être obtenue à partir de plantes. Albert Garcia-Romeu rappelle pour sa part que ce traitement reste, pour l’heure, réservé à des essais cliniques étroitement encadrés.

Eli Lilly engage jusqu’à 3,8 milliards de dollars dans AtaiBeckley

L’enjeu industriel donne la mesure de l’intérêt pour cette piste. Lilly verse 6,75 dollars par action, soit environ 2,8 milliards de dollars, et pourra ajouter jusqu’à un milliard supplémentaire si les médicaments d’Atai Beckley franchissent certaines étapes de développement et d’autorisation. Le spray, baptisé BPL-003, a obtenu de la FDA la désignation de « thérapie innovante » et les résultats de la phase 3 sont attendus en 2029. La dose de 8 mg, jugée la plus équilibrée, sera évaluée sur un groupe beaucoup plus large et comparée à des traitements existants.

En France, les essais sur la psilocybine avancent depuis 2024

L’Hexagone reste en retrait. La psilocybine, autre psychédélique étudié contre la dépression, y est classée comme stupéfiant. Des essais ont toutefois démarré en 2024, notamment au GHU Paris, où l’équipe de la Dre Lucie Berkovitch teste la psilocybine contre la dépression résistante. L’addictologue Amandine Luquiens, du CHU de Nîmes, tempère les attentes. « Même en cas de résultats positifs, je n’espère pas leur arrivée en clinique avant une dizaine d’années », confiait-elle à La Revue du praticien.

Les patients n’ont pas besoin d’attendre un spray hypothétique pour être aidés. Une dépression qui persiste malgré les traitements doit être réévaluée avec le médecin traitant ou un psychiatre, car d’autres options existent déjà. En cas de détresse, le 3114, numéro national de prévention du suicide, est joignable 24 heures sur 24.

La phase 3 devra confirmer l’efficacité du BPL-003

Cet essai marque une étape, pas un tournant. Il montre qu’un psychédélique peut être administré en un temps compatible avec une consultation hospitalière, ce qui est important pour des services de psychiatrie déjà saturés. Mais un patient sur quatre en rémission au bout d’un mois, sans recul au-delà de huit semaines et sur une population triée, reste loin d’une révolution thérapeutique. Le vrai juge de paix sera la phase 3, face à des traitements de référence et sur des malades plus proches de ceux que voient les psychiatres au quotidien. D’ici là, le danger serait de laisser l’aura du « venin de crapaud » nourrir des pratiques sauvages que les chercheurs eux-mêmes condamnent.